阿加曲班的合成方法研究(1)
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[摘要] 通过硝基-L-精氨酸与3-甲基喹啉-8-磺酰氯缩合，再与(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，经过酯水解，氢化，精制共五步反应，高收率地合成了抗血栓药物阿加曲班，该合成方法操作简单，工艺稳定，产品纯度较好，适合工业化生产。
[关键词] 阿加曲班；抗血栓；合成
[中图分类号] R914.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616(2014)12-41-03
血栓性疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病[1-5]。阿加曲班(Argatroban)是一种凝血酶抑制剂，由日本三菱化学研究所在1970年研制合成的抗血栓药[6-7]。1990年在日本上市，被批准应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，1996年开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶缺乏患者进行血透时的抗凝处理。FDA在2000年批准阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病——血小板减少症(HIT)，2002年12月，三菱制药公司的阿加曲班正式在中国上市，规格为10mg/20mL，商品名为诺保思泰[8-11]。其化学名为(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-磺酰基)胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸一水合物，具有图1所示的化学结构。
1 材料与方法
1.1 主要仪器与试剂
所用试剂均为分析纯；化合物结构鉴定所用仪器为BRUKER AV-Ⅲ-500型高分辨超导核磁共振谱仪；Mettler TGA/DSC1热分析仪；傅立叶变换红外光谱仪NICOLET-5700型；WRS-113数字熔点测定仪 ......
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